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阿爾茲海默癥動物模型

簡要描述:阿爾茲海默癥動物模型:阿爾茨海默病( Alzheimer’s disease,AD) 在老年人中發(fā)病率的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,是繼癌癥、心血管疾病及腦卒中后致人類死亡的第四大病因。其癥狀往往隨著年齡的增長而惡化,從輕度記憶障礙逐漸發(fā)展為嚴(yán)重的癡呆,包括語言技能的喪失、認(rèn)知缺陷、視覺空間功能障礙、執(zhí)行功能喪失等。目前,臨床上尚無好治療手段,其恢復(fù)期較為漫長,預(yù)后效果也并不盡理想。

  • 更新時間:2024-07-31
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阿爾茲海默癥動物模型動物的選擇

目前,用于制備AD模型的動物包括黑腹果蠅、秀麗隱桿線蟲、斑馬魚、小鼠、大鼠、犬、恒河猴和黑猩猩等。

阿爾茲海默癥動物模型造模方法

由于阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制尚不明確,學(xué)者圍繞AD患者臨床表現(xiàn)出的衰老特征和該疾病的病理特征來進(jìn)行合理推測并提出了眾多發(fā)病假說,AD模型的構(gòu)建思路即是以各種假說為依據(jù)的。目前尚未真正模擬出與AD患者所病理特征相符的模型,一方面,阿爾茨海默病的病理特征呈現(xiàn)出多樣性特點(diǎn);另一方面,動物和人類在生理上相似度雖然很高,但二者之間仍存在著一些差異。此外,動物模型設(shè)計的充分性、合理性會極大程度的影響受試藥物效應(yīng)的可靠性,進(jìn)而影響將科學(xué)研究成果應(yīng)用于臨床。因此,選擇合適的實(shí)驗(yàn)動物模型是解決這一難題的前提條件。目前,可用的AD動物模型包括:自然動物模型、人工干預(yù)動物模型、轉(zhuǎn)基因動物模型。

1自然動物模型

1.1 自然衰老模型

該模型不需要干預(yù)因素,可自發(fā)形成,模型動物的老化癥狀與AD患者相似。但此類動物不會自發(fā)地形成AD典型的病理特征(如淀粉樣蛋白沉積),可以用于開展生理性老化與AD之間關(guān)系的相關(guān)研究。常用的衰老動物為小鼠和大鼠,小鼠衰老期在12~24月齡,大鼠衰老期在21~32月齡。但是,由于造模周期較為漫長,受試動物很可能會在衰老過程中變生其他疾病或死亡,導(dǎo)致動物個體之間差異性增大或組內(nèi)動物數(shù)量減少,最終導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)失敗。

1.2快速衰老模型

此模型最早由日本京都大學(xué)Takeda 等培育出來,并將其命名為快速老化小鼠( senescence?accelerated mouse, SAM) , 包括快速衰老系P系(SAMP)和正常衰老系R系(SAMR)。P系小鼠的衰老進(jìn)程明顯加快,可作為研究衰老相關(guān)機(jī)制實(shí)驗(yàn)的受試動物。R系保留了動物的正常衰老特性,可作為P系實(shí)驗(yàn)動物的對照樣本。SAMP系小鼠可表現(xiàn)出 AD有的Aβ 聚集、tau蛋白異常過度磷酸化、神經(jīng)元丟失等病理改變 。SAMP系當(dāng)中的SAMP8小鼠由于老化迅速和AD病理特征性改變發(fā)生早的特點(diǎn),受到很多研究者的青睞,是較為理想的動物模型。

2人工干預(yù)模型

2.1物理干預(yù)模型

(1)膽jian能損傷模型

膽jian能損傷假說認(rèn)為,AD 癡呆的嚴(yán)重程度與膽jian能神經(jīng)元喪失的程度呈正相關(guān)性。并且認(rèn)知功能的正常與否依賴于足夠的膽jian能神經(jīng)傳遞,乙酰膽jian作為重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一,其在腦內(nèi)神經(jīng)元含量的減少,會引起認(rèn)知和記憶能力的下降。一方面,在AD患者大腦中存在著廣泛的神經(jīng)元和突觸缺陷,其中基底前腦神經(jīng)元的退化在很大程度上影響了神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的有效性,從而導(dǎo)致AD認(rèn)知能力的下降。另一方面,乙酰膽jian脂酶活性增強(qiáng),加速乙酰膽jian的分解,并且膽jian乙酰轉(zhuǎn)移酶活性降低導(dǎo)致乙酰膽jian合成減少,更加劇了乙酰膽jian的匱乏程度,導(dǎo)致神經(jīng)元之間的傳遞障礙,最終發(fā)展為AD。

本方法通過手術(shù)損傷海馬傘的方法,造成動物膽jian能系統(tǒng)損壞、動物空間定向困難和記憶缺陷,進(jìn)而制備膽jian能損傷模型。(2)頸總動脈結(jié)扎模型研究表明,老年人腦血流量減少、血流減慢,腦部神經(jīng)元長期處于慢性缺血缺氧狀態(tài),隨時間延長,出現(xiàn)認(rèn)知記憶障礙等AD 病理特征表現(xiàn)。通過結(jié)扎受試動物頸總動脈來建立AD模型,包括單側(cè)頸總動脈結(jié)扎法、雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎法,另有一側(cè)頸總動脈閉塞一側(cè)頸總動脈的狹窄法、雙側(cè)頸總動脈狹窄法、不對稱雙側(cè)頸動脈狹窄法。此模型通過結(jié)扎頸總動脈使腦組織處于缺血狀態(tài),隨后出現(xiàn)空間學(xué)習(xí)記憶障礙。



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